Les cellules-souches génèrent différents types de cellules : voilà l'étendue de nos connaissances. Mais quels facteurs déterminent la manière dont une cellule-souche se différencie ? C’est l’une des questions clés auxquelles des chercheurs tentent de répondre à l’Université du Luxembourg, sous la direction du professeur Antonio del Sol, responsable du groupe Bio-informatique du Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB).

Au lieu de regarder dans une boîte de Petri pour trouver des réponses, ils effectuent leurs recherches sur ordinateur. Dans une étude publiée récemment, ces chercheurs présentent une méthode informatique qui permet d’identifier sur ordinateur les facteurs qui déterminent le devenir des cellules. Grâce à cet outil, il est plus facile de cibler et de planifier les expériences sur les cellules-souches.

De nouvelles méthodes de calcul informatique permettent l'analyse des réseaux moléculaires (premier plan) responsables de la différenciation cellulaire (arrière-plan), © Université du Luxembourg

En comprenant la manière dont les cellules-souches se développent, les professionnels du milieu médical espèrent découvrir comment les utiliser pour traiter voire même guérir certaines maladies, par exemple en régénérant des tissus ou des organes endommagés. Les chercheurs présentent les derniers résultats de leurs travaux dans la revue Stem Cell Reports.

Une méthode d’analyse informatique

Le développement et l’état d’une cellule sont principalement déterminés par l’activité des gènes. En règle générale, beaucoup de gènes interagissent au sein de réseaux complexes, y compris dans des sous-réseaux appelés « motifs ». L’un des sous-réseaux de régulation de gènes bien compris est celui de l’« interrupteur à bascule », dans lequel la proportion de deux produits géniques dans une cellule détermine la manière dont la cellule se développe :

• Si le rapport entre les produits est équilibré, la cellule reste non différenciée.
• Si l’équilibre change en faveur de l'un ou l’autre des produits, la cellule se développe alors d’une manière ou d’une autre.

« Nous essayons d’identifier les facteurs qui déterminent le devenir des cellules et les réseaux de régulation qui y sont associés au moyen de l’outil informatique », explique le professeur Antonio del Sol. « Cette méthode est plus efficace que la recherche expérimentale et elle permet d'avoir un aperçu des mécanismes de différenciation des cellules. »

Pour appliquer cette méthode informatique, les chercheurs ont uniquement besoin de connaître le niveau des produits géniques issus de tous les gènes actifs dans les cellules étudiées, c'est-à-dire dans les cellules-souches et dans les cellules qu’elles engendreront potentiellement.

Cette approche emploie également des informations connues et validées par voie expérimentale concernant les interactions entre les gènes. Elles sont mises à disposition dans des bases de données.

Les chercheurs entrent toutes ces données dans leur logiciel de modélisation informatique et les relient ensemble grâce à un algorithme. Ils identifient ensuite les facteurs impliqués dans la différenciation en comparant les réseaux obtenus. « C’est une approche rationnelle qui finira par nous indiquer la manière dont on peut orienter le développement des cellules dans une direction donnée en intervenant de l’extérieur. »

Un outil pour la recherche expérimentale  

Les chercheurs ont d’abord confirmé que leur modèle informatique fonctionnait en comparant leurs prévisions avec les résultats expérimentaux obtenus avec cinq modèles de cellules-souches connus : leur modèle identifie avec précision les facteurs reconnus comme déterminants pour le devenir des cellules.

Ensuite, dans le cadre d’une collaboration interdisciplinaire au LCSB, ils ont réalisé l’expérience inverse en partant de cellules-souches neurales. Antonio Del Sol et son équipe ont prédit les facteurs déterminants pour le devenir des cellules sur ordinateur. Puis, des scientifiques travaillant avec le professeur Jens Schwamborn, directeur du groupe Biologie cellulaire et du développement, ont réalisé des tests afin de savoir si les cellules se comportaient comme prévu. Les résultats furent positifs : le modèle identifie précisément les facteurs responsables du développement des cellules-souches neurales en neurones ou en astrocytes, deux types de cellules que l’on retrouve dans le système nerveux central.

« Notre modèle informatique peut servir de guide aux chercheurs qui réalisent des expériences, dans le domaine de la médecine régénératrice par exemple, pour définir de nouvelles stratégies qui permettront d’orienter la différenciation des cellules-souches », affirme le professeur del Sol. Un projet de recherche est déjà planifié dans le cadre d’une collaboration entre des chercheurs du Luxembourg et des scientifiques de l’Université de Lund (Suède).

Aller plus loin dans la recherche sur la maladie de Parkinson

Ce groupe de travail, dirigé par la professeure Malin Parmar, a pour objectif de différencier des cellules-souches pour obtenir les neurones spécifiques qui sont détruits par la maladie de Parkinson.

« Nous indiquons aux chercheurs quels facteurs cellulaires manipuler par voie expérimentale d'après nos calculs », explique Antonio del Sol. « Cela améliore la productivité des expériences menées sur la différenciation. »

Selon le professeur del Sol, la qualité des prédictions devrait continuer de s'améliorer dans la mesure où les données disponibles pour alimenter le modèle sont de plus en plus nombreuses et de meilleure qualité. « Notre méthode est prête à franchir cette étape. »

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Cette publication est disponible sur ORBilu : A Generalized Gene-Regulatory Network Model of Stem Cell Differentiation for Predicting Lineage Specifiers